最新研究显示，我国2型糖尿病（T2DM）和糖尿病周围神经病变（DPN）患者中有57.2%患有糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）[1,2]。截至2013年，预计DPNP合并T2DM患者人数高达2200万[3]。到今天，DPNP 患者总数将会更高。
DPNP治疗的基础是药物治疗[2]，其中根据国内外指南/共识，中枢神经系统(CNS)钙通道2-亚基调节剂，包括加巴喷丁和普瑞巴林是首选。被列为首选药物[3, 4]，但在中国尚未批准用于治疗DPNP。数以千万计的患者因缺乏足够的止痛药而遭受痛苦。研发方便服用、安全高效、不成瘾的止痛药，给我国医药研发工作者带来了沉重的负担。
此外，中枢神经系统钙通道2-亚基调节剂——HSK16149——是国内首个具有自主知识产权的新型1类神经痛治疗药物，由海斯科药业集团研发成功。 2022年10月，国家药品监督管理局（NMPA）受理HSK16149 DPNP适应症的新药申请（NDA），目前正在进行技术审评。
小分子镇痛药的研发是一条涉及濒死体验的危险道路，很多制药公司在这条道路上都失败了。此次突破性的HSK16149有望成为国内首创的治疗DPNP的1类新药。从岁末到新年伊始，HSK16149也给了我一份“个人总结”。我们一起来听听吧！
我的第一部分：路漫漫其修远兮，我们的前辈已经被打败了，我们的创造者已经开始了十年的冲锋。
名片
注：IND：新药临床试验申请，CDE：药品审评中心
我的名字是HSK16149，中枢神经系统钙通道2- 亚基调节剂家族的成员。减轻痛苦是我们家庭生来要做的事情。从我出生的那天起，我就立志要帮助DPNP患者减轻痛苦，恢复正常生活。
在我来到这个世界之前，我出生在海外的大哥将普瑞巴林列为美国周刊杂志《时代》的“2007年十大医学进展”之一，作为美国批准的第一个治疗方法。我做到了。两种或多种神经痛。 ”[5]，风景无与伦比。遗憾的是，作为镇痛领域的领军种子选手，始终未能适应我国的气候，未能通过临床试验的考验，最终未能获得DPNP适应症的批准，我做到了。
镇痛界的其他前辈都有其自身的局限性，要么有严重的副作用（如三环类抗抑郁药），要么具有成瘾性（如阿片类镇痛药），使得患者实际上很难完全满足需要和需要。临床困境[2, 3]。这时，我的创造者敏锐地意识到，解决这种情况的希望仍然在于我们的钙离子通道2-亚基调节剂家族。它具有良好的耐受性且不易成瘾[2-5]。
因此，我的作者开始了长达10年的努力，寻找可能造福中国人的中枢神经系统钙通道2-亚基调节剂。 2014年12月，海斯科药业集团启动筛选项目，旨在开发一种疗效和安全性更好的新型重复镇痛药物普瑞巴林，我迈出了一步。
我的诞生：雾气很浓，但云散去，太阳出现了，一座三环状的建筑建成了。
据我的兄弟姐妹告诉我，我来到这个世界的旅程是艰难的。首先，我们家的分子量（分子量）太小，在200左右，留给研究、设计、修改的空间太小。当时，可供参考的药物化学文献很少，能够概括的药物构效关系（SAR）非常有限，合成足够数量的新产品需要大量的人力资源和材料。需要资源。在浩瀚的“人”海中，能找到唯一的“我”。我们产品的另一个特点是基本上不吸收紫外线，这使得生产商对其进行分析和提纯难度极大，难以获得满意的纯度。
彼时，创作者们仿佛在迷雾般的黑暗中探索，只能平静地进行实验，从世界最前沿的医药文献中寻找方向。他们了解到药物结构内的环系统可以增加分子的刚性，增加靶标亲和力，从而提高药物发现潜力。受此启发，我们将普瑞巴林的开环结构修饰成环，发现20多个单环结构分子的半数抑制浓度（IC50）超过1M。是一个很好的结果。抑制钙离子通道2-的碱基的靶亲和力较低。也许这条路从一开始就是错的？
幸运的是，功夫不负有心人，其中一位创作者在日常文学研究中偶然发现了我的一位“近亲”，差点就找到了我。我的团队还在实验室证明，通过在普瑞巴林的结构上添加副环结构，得到的双副环可以进一步提高分子刚性、靶点亲和力和生物利用度，系统获得了新的三环笼结构，并不断优化和添加基于此的“奇妙”碳原子。 2016年5月，我HSK16149将隆重登场！
图1 我的肖像[6]
与开环和三环笼式结构相比，我的身体更坚固（分子刚性增加）；测试表明，我的药理活性、靶点亲和力、生物利用度和中枢神经系统安全性均已证明明显高于其兄弟姐妹。我的IC50 达到3.96 nM [6]。当时，我在CDE的资深同事在这个行业工作了几十年，第一次见到我时，他很惊讶地说，“我以前从未见过这样的三环笼式结构” ”，然后他邀请了我。主创去北京讨论了！这对于经验丰富的制药和化学专业人士来说也是一个巨大的荣誉。
我的成长：弯道超车、后面倒车、疯狂骑行19个月。
我的出生让整个团队兴奋不已，但此时我还有很长的路要走，还需要通过许多考验才能完成造福DPNP 患者的使命。我们必须快速成长。在第一轮“生命”测试中，我终于获得了与“老大哥”进行临床前研究竞争的机会。
放射性配体受体结合测试表明，我的体外受体结合活性是我“老大哥”的23倍[6]。
在链脲佐菌素诱导的糖尿病疼痛模型中，I的起始剂量为3 mg/kg，“老大哥”的起始剂量为10 mg/kg[6]（图2）。
大鼠Rotarod模型研究表明，I引起中枢副作用的有效剂量为100毫克/公斤，而“老大哥”的有效剂量为30毫克/公斤，因此I已被证明是3倍对神经系统一样安全。老大哥》[6]。
图2 我的起始剂量VS.“老大哥”[6]
2018年8月，我根据一期试验的结果，向医药行业的“高等教育机构”NMPA CDE申请参加—— I期临床试验，这是我的一项重大试验的二期试验。生活，做到了。
同年12月，经高教院许可，我进入试验室进行一期临床试验，但摆在我面前的问题是，——用于人体的合适治疗方法是什么？曾是。我的剂量是多少？由于我的特殊背景（钙通道调节剂），我注定没有药效标志物，这使得很难确定合适的临床剂量。但这一关很艰难，最终还是过关了。 “剂量问题上没有任何含糊的余地。经过多次测试，我们最终得出了四种相对合适的剂量。我们还得到了一个重大发现：它们被人体吸收得更快。单次口服40毫克剂量后，健康个体的最大浓度时间（Tmax）为1.9小时[7]。于是我向一家“高等教育机构”申请参加下一个重大研究，——，II/III期临床试验。
申请参考后，经过漫长的等待时间，我在2020年9月通过了考试前要求的医学伦理审查，但此时我已经16岁了，晚了一个月。 ``。"但我和我的团队并没有灰心，日夜奋战，奋起直追。
2020年12月，第一个来帮我测试的病人在我的召唤下住院了（FPI），而我和“Myrivarin”之间的差距只有一个月，而在2022年7月，然后，为了帮助，我结束了从该组中选取最后一名患者(LPO) 进行试验，我们的时间间隔缩短至6 个月。在填写最终答卷——的总结报告时，我几乎同时与时间赛跑并提交了我的标记申请表（NDA）。当我收到初审结果（药品注册批准函）时，已经是三个月后的事了。
我的结果：快速缓解疼痛，无需滴定，耐受性良好。
我的创造者为我设计了这个广泛的测试，看看我是否能够完成缓解疼痛的任务。 —— II/III期以随机、双盲、对照的方式进行，以研究我在中国DPNP人群中的疗效和安全性。适应性设计研究。这是我的考试合格证。
图3 我的考试之路
我提交的答卷如下：与安慰剂相比，我治疗的患者从第一周开始疼痛减轻。与安慰剂相比，我的治疗在13 周内以40 毫克/天和80 毫克/天的剂量显着降低了DPNP 患者的每日疼痛评分(ADPS) [8]（图4）。我的工作无需调整剂量，为临床医生提供了灵活性，也为患者带来了便利。关于您关于治疗中出现的不良事件（TEAE）的问题，我的答案是，可能会发生轻度至中度的TEAE（主要是头晕），但会持续很长时间，不需要额外的治疗。[8]。
图4 我的答卷[8]
我的愿景：继续前进，履行我们的使命，帮助改善更多患者的生活。
DPNP是一种发生相对较早的糖尿病并发症，在日本，糖尿病5年或更短时间的T2DM患者中高达48.4%患有DPNP[1]。数千万糖尿病患者承受着DPNP带来的痛苦和折磨。疼痛会导致睡眠质量差、工作效率下降、生活质量恶化，甚至引起焦虑、抑郁等精神心理问题，导致心理困扰。增加医疗负担[2, 3]。患者迫切需要更有效的药物。
我的出现填补了国内钙通道2-亚基调节剂用于DPNP治疗的空白，我的疗效和安全性证据来自中国人。我的使命是帮助更多的患者解除难以形容的痛苦，回归正常生活，推动中国自主创新药物在全球产生更大的影响，就是拥有它。 DPNP是体现我的治疗价值的领域之一，未来我希望在更广泛的治疗领域发展我的技能，包括疱疹相关疼痛、中枢神经疼痛、纤维肌痛、广泛性焦虑和睡眠障碍。还可以进一步打磨。除了潜在的应用，我们也期待止痛药行业出现更好的合作伙伴，共同努力造福广大患者。
参考文献1. 李超， 王文， 季庆， 等. 2型糖尿病患者疼痛性糖尿病周围神经病变患病率及糖尿病周围神经病变：中国大陆全国横断面研究[J]. 糖尿病研究临床实践， 2023 198:110602.2. 特别中华医学会神经病学分会疼痛与感觉障碍专业委员会. 糖尿病周围神经病理性疼痛诊治专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志， 2018, 24(08):561- 567.3.范必发， 张大英， 等. 周围神经病理性疼痛诊治中国专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志， 2020, 26(05):321-328.4. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. al. EFNS神经病理性疼痛药物治疗指南： 2010年修订[J], Eur J Neurol, 2010, 17(9):1113 -e88.5, 陈宝全， 李才文， 石艳萍等. 药理作用及临床评价普瑞巴林的作用[J]. 中国新药与临床杂志， 2010, 29(01):11-14.6. 苟旭， 于慢性疼痛[J]. 药理学实验， 2021, 376(3) ):330-337.7. Chen Q, Wu Q, Song R, et al. 新型强效GABA 类似物HSK16149 在健康中国受试者中的安全性和耐受性。评估耐受性和药代动力学的I 期研究[J]. Front Pharmacol, 2023 , 14:1296672.8. 张， T. 袁， G. Yukun, L. Hua Ma, J. 和Hong-Mei, L. (2023). 224-OR: HSK16149 在中国糖尿病周围神经病理性疼痛中的疗效和安全性-随机、双盲、安慰剂和普瑞巴林对照的II/III 期研究糖尿病72. doi:10.2337/db23 -224-OR。
来源：咸宁新闻网
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